透明质酸

一、化学结构与理化性质

透明质酸（hyaluronic acid, HA），又名玻璃酸，是一种酸性黏多糖。1934年美国Meyer等首先从牛眼玻璃体中分离出该物质[1]。HA是由（1-3）-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-葡糖-（1→4）-O-β-D-萄萄糖醛酸双糖重复单位所组成的直链多聚糖。依据组织来源不同，分子量为1×105 ～1×1O7，分子式为（C14H20NNaO11）n。CAS 号为 9004-61-9。

透明质酸的化学结构

天然的HA对强酸、强碱、热、自由基及透明质酸酶敏感，容易发生降解[2]。商品化HA一般为钠盐形式，即透明质酸钠（SH），为白色纤维状或粉末状固体，有较强的吸湿性，溶于水，不溶于醇、酮等有机溶剂。它的水溶液带负电，高浓度时有很高的黏弹性和渗透压。HA很容易因为酸、碱或加热处理而分解；在铁、铜等金属离子和抗坏血酸或半胱氨酸等还原剂共存下，经氧自由基、X射线、γ射线、紫外线和超声波作用而降解；它还可以被透明质酸酶和硫酸软骨素酶分解。高分子量的HA在酶、酸、加热等条件下，可低分子化，此外HA水溶液有着良好的黏弹性和流变形。

二、主要来源与生产制备方法

主要来源  HA广泛分布于脊椎动物的各种组织细胞间质中，在鸡冠、玻璃体、脐带、皮肤和关节滑液中 含量较高。

生产制备方法  其常见的生产制备方法有：动物组织提取法、酶聚人工合成法、微生物发酵法。

（1）动物组织提取法：从动物组织中提取HA常用的原料有鸡冠、脐带和猪皮等，主要工艺过程包括脱水、磨碎、浸泡、提取、除杂、沉淀和分离。

（2）酶聚人工合成法[3]：首先使用多糖类聚合物合成透明质酸氧氮杂环戊烯衍生物，然后添加透明质酸分 解酶制造出衍生物和酶的复合体，接着在90℃反应液中清除其中的酶合成透明质酸，然后再对其进行沉淀、分离即可得到透明质酸精品。

（3）微生物发酵法：透明质酸生产菌株的选育；透明质酸发酵条件的优化；透明质酸的提取。

透明质酸纳生产以葡萄糖、酵母粉、蛋白胨等为培养基，由马链球菌兽疫亚种经发酵生产而成。

三、生理功能及作用

促进骨折愈合  Kang等[7]用关节镜微骨折技术治疗兔关节软骨损伤时应用HA凝胶。组织学分析结果表明，再生软骨的厚度明显大于无HA凝胶组，且更接近透明软骨，表明HA对骨折愈合有显著的促进作用。

抗氧化作用  透明质酸碲（TeHA）和透明质酸硒（SeHA）是一种水溶性的强抗氧化剂，并且克服了谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）的缺点，解决了其他具有GPX活性物质抗氧化活性低的问题。HA铋盐（BiHA）具有抗幽门螺杆菌活性，对胃溃疡的进展有抑制作用。

促进细胞修复  Lee等[10]研究了局部应用0.2%HA 凝胶治疗复发性口腔溃疡的效果和安全性。结果显示局部应用0.2%HA凝胶对复发性口腔溃疡有一定疗效，且未发现副作用。

其他  HA还可减轻放疗的副作用[11]，对卒中康复有促进作用[12]等。

四、安全性研究

人群资料  临床有报道使用HA后致荨麻疹的病例。代谢情况HA由间质细胞合成，经淋巴循环进入血液，半衰期为2～5min，被特异性的透明质酸酶水解，主要在肝中代谢。肝内储脂细胞是肝合成HA的主要部位。肝内皮细胞是清除血液中HA的主要场所。

急性毒性  体重18～22g的小鼠20只，雌雄各10只，以最大给样量（剂量为15000mg/kg）进行灌胃，给样品后连续观察14天大鼠，该受试物对小鼠急性经口毒性试验结果为15000mg/kg，试验期间动物生长良好，未见体重受到影响和中毒症状。

遗传毒性  选体重为25～32g的昆明种雄性小鼠50只，随机分成5组，每组10只。受试组分别设5000mg/kg、2 500mg/kg 和 1 250mg/kg 共 3 个剂量，以玉米胚芽油为阴性对照，40mg/kg剂量的环磷酰胺（CP） 作阳性对照。每天灌胃1次，连续5天。末次给样后第30天处死动物，取副睾的精子涂片进行精子畸形率计算。未见该样品对小鼠精子产生畸变作用。

亚慢性毒性  按体重将大鼠随机分为4个组，即3个试验组和阴性对照组，每组24只，雌雄各半，根据该受试物人体推荐用量设1333mg/kg、1 000mg/kg和667mg/kg共3个剂量组（分别相当于人体推荐剂量的 400、300和200倍），分别将受试物配成133.3mg/ml、l00.0mg/ml和66.7mg/ml 浓度溶液，按 l.0ml/l00g的体积给相应剂量组动物灌胃，阴性对照组灌给等体积的玉米胚芽油，每天灌胃1次，连续灌胃90天。各剂量组动物进食、活动均正常，生长发育良好，无中毒症状及死亡。试验期间，受试物各剂量组体重、增重量、进食量及食物利用率与对照组比较，差异均无显著性（P>0.05），表明该受试物对大鼠的体重增长和食物利用率无明显影响。各剂量组的血常规和各项生化检测指标与阴性对照组比较，差异均无显著性。表明受试物对大鼠的血常规和血清生化检测指标无明显影响。受试物对大鼠的肝、肾、脾、睾丸等脏器的脏器/体重比值与阴性对照组比较，差异均无显著性（P>0.05），表明受试物对大鼠的脏器/体重比值无影响作用。大体解剖检查未发现各脏器异常，病理组织学检查，肝、肾、胃肠、脾、睾丸和卵巢等未见有病理学改变，表明该受试物对大鼠的脏器无损害作用。

慢性毒性与致癌性  未查见相关文献资料。

生殖与发育毒性  未査见相关文献资料。

其他  未査见相关文献资料。

五、常见使用方法与调查/推荐摄入量

常见使用方法

食品 将透明质酸作为食品添加剂加入果冻、饼干等普通食品中。

保健食品 国内外已有越来越多的透明质酸美容保健食品上市。透明质酸美容食品在日本最先开发和流 行。欧洲、中国台湾都有产品上市，国内此类产品生产企业不多，已上市的口服美容胶原HA、胶囊中都含有透明质酸。

其他  HA的润滑与缓冲作用可用于骨关节炎、肩周炎、类风湿关节炎的治疗。透明质酸制剂在注射美容 方面也有一定进展。HA具有保湿、营养、润肤等作用，国际上公认其为高档化妆品的天然保湿剂因子（NMF）。

调查/推荐摄入量

调查摄入量  未查见相关文献资料。

推荐摄入量  未查见相关文献资料。

六、国际组织和各国政府评价、批准、认可情况

中国  2008年12号公告批准来源于马链球菌兽疫亚种（streptococus equisubsp epidemicus）的透明质酸钠 （sodium hyaluronate，CAS 9067-32-7）为新资源食品，用于保健食品原料，使用量<200mg/d。

美国  FDA在2007年批准透明质酸钠皮肤填充剂，现已广泛应用于整形美容行业。FDA在2004年批 准透明质酸酶注射剂，使其广泛应用与眼科手术等其他临床治疗。未査见GRAS。

欧盟  未查见相关文献资料。

澳/新  未查见相关文献资料。

七、注意事项和禁忌

不适宜人群  孕期和哺乳期妇女以及18岁以下青少年儿童不宜使用。

禁忌  患有局部皮肤炎症或感染的人、在服用抗凝血药期间的人禁忌。HA不可与阿司匹林、抗消炎止痛 药、银杏、大蒜、维生素A、脂肪酸或深海鱼油一起使用。

与药物相互作用  未查见相关文献资料。

其他  偶尔出现荨麻疹、皮症瘙痒感、水肿、发红、热感、局部重压感，有时出现疼痛、肿胀。