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生物碱及含氮化合物褪黑素

褪黑素-口服

英文名称：Melatonin

专用名称：

N-[2 - （5 - 甲氧基-1H-吲哚-3 - 基）乙基]乙酰胺 (Martindale 2012; Merck 2012)
N-乙酰-5 - 甲氧基色胺(Martindale 2012; Merck 2012)

常用名称：褪黑素(Merck 2012; Buscemi et al. 2004)

来源：褪黑素(Merck 2012)

使用方法：口服(Buscemi et al. 2004)

剂型：

可接受的药品剂型包括但不限于胶囊、嚼片(如黏性橡皮糖样、药片样）、液体、粉末、条状或药片

但并不包括食品或食品样的剂型，如食物条棒、口香糖或饮料

用途或目的

可使用的功能宣称：

帮助增加睡眠限制或改变睡眠时间表人群的（例如轮班工作，时差）总的睡眠时间（睡眠质量方面）(Zhdanova et al. 2001; Shamir et al. 2000; Skene et al. 1999; Brusco et al. 1999; Sanders et al. 1999; Dolberg et al. 1998; Garfinkel et al. 1995; Haimov et al. 1995; Sack et al. 1991)
有助于防止和/或减少跨时区旅行人群的时差影响（例如，白天的疲劳，睡眠障碍） (Brown et al. 2009; Herxheimer and Petrie 2009; Suhner et al. 1998a; Petrie et al. 1993; Claustrat et al. 1992; Petrie et al. 1989)
有助于减少睡眠时间延迟障碍人群的入睡时间（睡眠潜伏期，睡眠质量方面 (van Geijlswijk et al. 2010)
有助于重新设定人体的睡眠-觉醒周期（昼夜节律（方面）(van Geijlswijk et al. 2010; Kunz et al. 2004; Sack et al. 2000).

剂量

适用人群：成人（≥19岁）(IOM 2004)

数量

除了时差外的所有用途：每天为0.1〜10毫克，（(Brzezinski et al. 2005; IOM 2004; Andrade et al. 2001; Kayumov et al. 2001; Koda-Kimble 2001; Smits et al. 2001; Zhdanova et al. 2001; Citera et al. 2000; Shamir et al. 2000; Brusco et al. 1999; Jean-Louis et al. 1999; Matsumoto 1999; Dolberg et al. 1998; Lewy et al. 1998; Attenburrow et al. 1996; Garfinkel 1995; Haimov et al. 1995; Tzischinsky and Lavie 1994; Dollins et al. 1993; Dahlitz et al. 1991; James et al. 1987)

时差： 每天0.5-10毫克(Brown et al. 2009; Herxheimer and Petrie 2009; Suhner et al. 1998a)

使用指南：

所有用途： 服用褪黑素5小时后禁止驾车或使用机械(Avery et al. 1998; Suhner et al. 1998b)

除时差外所有用途： 每天一次，睡时或睡前服用(Murray et al. 2006; Kayumov et al. 2001; Zhdanoya et al. 2001）

时差： 旅途中在目的地，天黑后睡时每天使用一次，直到适应新的日常模式(Brown et al. 2009; Herxheimer and Petrie 2009)

根据引用的参考文献，剂量制剂的使用次数和使用方法，参见附录1。附录一的目的是提供行业指导

使用时间：

除了时差外的所有用途：使用超过4周，咨询保健医生(Buscemi et al. 2004; IOM 2004)

时差：偶尔短期使用(Herxheimer and Petrie 2009)

风险信息

注意和警告：

除了时差外的所有用途：如果症状持续超过4周（慢性失眠），请咨询保健医生(Buscemi et al. 2004; IOM 2004; Dipiro et al. 2002)

所有使用：不要与用酒精，其他药物或镇静作用的天然保健品一起食用(Herxheimer and Petrie 2009; Holliman and Chyka 1997).

有下列条件之一的，使用前咨询保健医生：

哮喘(Sutherland et al. 2003; Sutherland et al. 2002)
心血管疾病(IOM 2004; Scheer et al. 2004; Cagnacci et al. 2001b; GAO 2001; Lusardi et al. 2000; Arangino et al. 1999)
慢性肾脏病(IOM 2004)
抑郁症(der Marderosian and Beuttlers 2009; IOM 2004; GAO 2001; Carman et al. 1976)
糖尿病或低血糖(Peschke and Mühlbauer 2010; Cagnacci et al. 2001a; GAO 2001)
激素紊乱(IOM 2004; Cagnacci et al. 2001b; GAO 2011)
免疫系统疾病(der Marderosian and Beutters 2009; Carrillo-Vico et al. 2005; IOM 2004; Calvo et al. 2002; GAO 2001; Maestroni 1993)
肝病（IOM 2004）
偏头痛(IOM 2004)
癫痫症(Herxheimer and Petrie 2009; IOM 2004; Sheldon 1998)

正在服用下列药物之一，在使用前咨询保健医生：

抗凝剂(Herxheimer and Petrie 2009; Wirtz et al. 2008)
抗惊厥药(IOM 2004)
血压药物(Herxheimer and Petrie 2009; Scheer et al. 2004; Lusardi et al. 2000)
镇静，催眠或精神药物(IOM 2004; Holliman and Chyka 1997)
类固醇（(GAO 2001)

禁忌：孕期或哺乳期，禁止使用本产品（IOM 2004）

已知的不良反应：

可导致轻度胃肠道症状（恶心，呕吐或抽筋），此时停止使用(Herxheimer and Petrie 2009)
导致罕见的过敏反应，此时停止使用(Herxheimer and Petrie 2009)

储存条件：无需声明

附录1：剂量制剂的使用次数和使用方法

除了时差除外的所有用途： 每天0.1〜10毫克(Brzezinski et al. 2005; IOM 2004; Andrade et al. 2001; Kayumov et al. 2001; Koda-Kimble 2001; Smits et al. 2001; Zhdanova et al. 2001; Citera et al. 2000; Shamir et al. 2000; Brusco et al. 1999; Jean-Louis et al. 1999; Matsumoto 1999; Dolberg et al. 1998; Lewy et al. 1998; Attenburrow et al. 1996; Garfinkel 1995; Haimov et al. 1995; Tzischinsky and Lavie 1994; Dollins et al. 1993; Dahlitz et al. 1991; James et al. 1987)

使用指南：

所有用途：

每天一次，睡前(Murray et al. 2006; Kayumov et al. 2001; Zhdanova et al. 2001)
服用褪黑激素5小时后，禁止驾驶或使用机械(Avery et al. 1998; Suhner et al. 1998b)

时差： 每天0.5-10毫克(Brown et al. 2009; Herxheimer and Petrie 2009; Suhner et al. 1998a)

使用指南：

旅途中在目的地，天黑后睡时每天使用一次，直到适应新的日常模式(Brown et al. 2009; Herxheimer and Petrie 2009)
服用褪黑激素5小时后，禁止驾驶或使用机械(Avery et al. 1998; Suhner et al. 1998b)

褪黑素–舌下

英文名称：Melatonin

专用名称：

N-[2 - （5 - 甲氧基-1H-吲哚-3 - 基）乙基]乙酰胺 (Martindale 2012; Merck 2012)
N-乙酰-5 - 甲氧基色胺(Martindale 2012; Merck 2012)

常用名称：褪黑素(Merck 2012; Buscemi et al. 2004)

来源：褪黑素(Merck 2012)

使用方法：舌下(Buscemi et al. 2004)

剂型：适于舌下给药的剂型

用途或目的

可使用的功能宣称：

帮助增加睡眠限制或改变睡眠时间表人群的（例如轮班工作，时差）总的睡眠时间（睡眠质量方面）(Zhdanova et al. 2001; Shamir et al. 2000; Skene et al. 1999; Brusco et al. 1999; Sanders et al. 1999; Dolberg et al. 1998; Garfinkel et al. 1995; Haimov et al. 1995; Sack et al. 1991)
有助于防止和/或减少跨时区旅行人群的时差影响（例如，白天的疲劳，睡眠障碍） (Brown et al. 2009; Herxheimer and Petrie 2009; Suhner et al. 1998a; Petrie et al. 1993; Claustrat et al. 1992; Petrie et al. 1989)
有助于减少睡眠时间延迟障碍人群的入睡时间（睡眠潜伏期，睡眠质量方面 (van Geijlswijk et al. 2010)
有助于重新设定人体的睡眠-觉醒周期（昼夜节律（方面）(van Geijlswijk et al. 2010; Kunz et al. 2004; Sack et al. 2000).

剂量

适用人群：成人（≥19岁）(IOM 2004)

数量

时差： 每天0.5-10毫克(Brown et al. 2009; Herxheimer and Petrie 2009; Suhner et al. 1998a)

使用指南：

所有用途： 服用褪黑素5小时后禁止驾车或使用机械(Avery et al. 1998; Suhner et al. 1998b)

除时差外所有用途： 每天一次，睡时或睡前服用(Murray et al. 2006; Kayumov et al. 2001; Zhdanoya et al. 2001）

时差： 旅途中在目的地，天黑后睡时每天使用一次，直到适应新的日常模式(Brown et al. 2009; Herxheimer and Petrie 2009)

根据引用的参考文献，剂量制剂的使用次数和使用方法，参见附录1。附录一的目的是提供行业指导

使用时间：

除了时差外的所有用途：使用超过4周，咨询保健医生(Buscemi et al. 2004; IOM 2004)

时差：偶尔短期使用(Herxheimer and Petrie 2009)

风险信息

注意和警告：

除了时差外的所有用途：如果症状持续超过4周（慢性失眠），请咨询保健医生(Buscemi et al. 2004; IOM 2004; Dipiro et al. 2002)

所有使用：不要与用酒精，其他药物或镇静作用的天然保健品一起食用(Herxheimer and Petrie 2009; Holliman and Chyka 1997).

有下列条件之一的，使用前咨询保健医生：

哮喘(Sutherland et al. 2003; Sutherland et al. 2002)
心血管疾病(IOM 2004; Scheer et al. 2004; Cagnacci et al. 2001b; GAO 2001; Lusardi et al. 2000; Arangino et al. 1999)
慢性肾脏病(IOM 2004)
抑郁症(der Marderosian and Beuttlers 2009; IOM 2004; GAO 2001; Carman et al. 1976)
糖尿病或低血糖(Peschke and Mühlbauer 2010; Cagnacci et al. 2001a; GAO 2001)
激素紊乱(IOM 2004; Cagnacci et al. 2001b; GAO 2011)
免疫系统疾病(der Marderosian and Beutters 2009; Carrillo-Vico et al. 2005; IOM 2004; Calvo et al. 2002; GAO 2001; Maestroni 1993)
肝病（IOM 2004）
偏头痛(IOM 2004)
癫痫症(Herxheimer and Petrie 2009; IOM 2004; Sheldon 1998)

正在服用下列药物之一，在使用前咨询保健医生：

抗凝剂(Herxheimer and Petrie 2009; Wirtz et al. 2008)
抗惊厥药(IOM 2004)
血压药物(Herxheimer and Petrie 2009; Scheer et al. 2004; Lusardi et al. 2000)
镇静，催眠或精神药物(IOM 2004; Holliman and Chyka 1997)
类固醇（(GAO 2001)

禁忌：孕期或哺乳期，禁止使用本产品（IOM 2004）

已知的不良反应：

可导致轻度胃肠道症状（恶心，呕吐或抽筋），此时停止使用(Herxheimer and Petrie 2009)
导致罕见的过敏反应，此时停止使用(Herxheimer and Petrie 2009)

储存条件：无需声明

附录1：剂量制剂的使用次数和使用方法

除了时差除外的所有用途：每天0.1〜10毫克(Brzezinski et al. 2005; IOM 2004; Andrade et al. 2001; Kayumov et al. 2001; Koda-Kimble 2001; Smits et al. 2001; Zhdanova et al. 2001; Citera et al. 2000; Shamir et al. 2000; Brusco et al. 1999; Jean-Louis et al. 1999; Matsumoto 1999; Dolberg et al. 1998; Lewy et al. 1998; Attenburrow et al. 1996; Garfinkel 1995; Haimov et al. 1995; Tzischinsky and Lavie 1994; Dollins et al. 1993; Dahlitz et al. 1991; James et al. 1987)

使用指南：

所有用途：

每天一次，睡前(Murray et al. 2006; Kayumov et al. 2001; Zhdanova et al. 2001)
服用褪黑激素5小时后，禁止驾驶或使用机械(Avery et al. 1998; Suhner et al. 1998b)

时差：每天0.5-10毫克(Brown et al. 2009; Herxheimer and Petrie 2009; Suhner et al. 1998a)

使用指南：

旅途中在目的地，天黑后睡时每天使用一次，直到适应新的日常模式(Brown et al. 2009; Herxheimer and Petrie 2009)
服用褪黑激素5小时后，禁止驾驶或使用机械(Avery et al. 1998; Suhner et al. 1998b)

资料来自：http://www.hc-sc.gc.ca/index-eng.php

F204 褪黑素

一、化学结构与理化性质

褪黑素（melatonin）又称松果体素，化学名为N-乙酰基-5-甲氧基色胺，分子式为C13N2H16O2，分子量为232.28，CAS号为73-31-4。

褪黑素的化学结构

褪黑素为白色结晶或结晶性粉末，熔点116～118℃，具有热稳定性和光敏性，微溶于水，易溶于热水和丙二醇，可溶于酸、碱、食盐水、乙醇和苯中，不溶于其他有机溶剂和油脂，最大紫外吸收波长为728nm，具有内在荧光。

二、主要来源与生产制备方法

主要来源 褪黑素是由哺乳动物和人类的松果体分泌产生的一种吲哚类激素，几乎存在于原核生物、单细胞生物、真菌、植物、无脊椎动物和脊椎动物等所有生物体中[1]1。褪黑素的生物合成受光周期的调控，夜间褪黑素分泌量比白天多5～10倍，凌晨2～3点达到峰值。

生产制备方法 褪黑素主要由生物提取和化学合成法获得。前者指从牛、羊脑中摘取松果体，冷冻1～3h，经醇溶、脱脂、离心、洗脱等流程，分离提纯浓缩液，制得褪黑素。生物提取法动物来源有限，成本高，产量低。化学合成法以间甲酚为原料，形成关键性中间体5-甲氧基吲哚，在室温下与乙醚、醋酐等作用形成褪黑素，步骤多，反应条件不易控制。尚有待于寻找一条经济、简易、适宜产业化的化学合成路线。

三、分析方法

GB GB/T 5009.170-2003 高效液相色谱-紫外检测法、高效液相色谱-荧光法保健食品中褪黑素含量的测定。

AOAC 未查见分析方法。

其他高效液相色谱法[2]2、高效液相色谱-质谱法[3]3、气相色谱-负离子质谱法[4]4、放射免疫法[5]5等。

四、生理功能及作用

改善睡眠作用 褪黑素能明显缩短入睡时间、延长睡眠持续时间、提高睡眠质量。中老年人睡前补充少量褪黑素能改善睡眠，增强生物钟节律。褪黑素对调整夜间工作者和跨时区旅客的睡眠习惯也有良好效果[6]6。

抗衰老作用 褪黑素通过清除自由基、抗氧化和抑制脂质的过氧化反应，保护细胞结构、防止DNA损伤、降低体内过氧化物的含量。

调节免疫作用 褪黑素能刺激免疫细胞，特别是辅助性T淋巴细胞，释放免疫源性阿片肽，增加抗体生成，刺激淋巴细胞产生干扰素和IL-2、IL-1等。

其他褪黑素能提高T细胞对肿瘤的杀伤作用，促进内源性粒性白细胞/巨噬细胞促进积聚因子的产生，抑制激素依赖型肿瘤细胞微管有丝分裂，提高体液和细胞免疫力，保护细胞DNA免受致癌物的损害。

五、安全性研究

人群资料 在高剂量（>3mg/d）时，部分食用者会出现头疼、恶心、次日嗜睡/亢奋、激素分泌紊乱、噩梦等[7]7。

代谢情况 血液中的褪黑素主要在肝经肝微粒体酶代谢成6-羟基褪黑素硫酸盐形式，后经尿和粪便排出体外。生物半衰期短，口服7～8h即降至正常人的生理水平。

急性毒性 大鼠小鼠经口LD50均大于10 000mg/kg，小鼠腹腔注射LD50为1 375mg/kg，静脉注射LD50为1 80mg/kg[7]7。

遗传毒性 人淋巴细胞突变试验的阳性剂量为200μmol/L。大鼠皮下注射（8周间断性注射）的突变试验阳性剂量为7mg/kg[8]8。

亚慢性毒性 未查见相关文献资料。

慢性毒性与致癌性 小鼠20周间断皮下给药致白血病的最低中毒剂量（TDLo）为4 200mg/kg[8]8。尚无研究结果表明褪黑素对人类存在致癌性[8]8。

生殖与发育毒性 雌性大鼠交配前1天经口、腹腔、皮下和静脉给药的TDLo分别为27mg/kg、7.5mg/kg、0.5mg/kg和0.5mg/kg。雌性大鼠交配前28天腹腔和皮下给药的TDLo均为0.14mg/kg，表现为卵巢和输卵管异常或月经周期紊乱。雄性大鼠交配前20天皮下给药的TDLo为0.08mg/kg，表现为前列腺、贮精囊和尿道球腺受损。雄性大鼠交配前30天皮下给药的TDLo为900mg/kg，表现为性行为异常。雄性大鼠交配前30天肠外给药的TDLo为36mg/kg，表现为前列腺、贮精囊和尿道球腺受损。雌性小鼠交配前19天腹腔给药的TDLo为4mg/kg，表现为月经周期紊乱。雌性小鼠交配前70天皮下给药的TDLo为560mg/kg，表现为子代发育畸形分泌系统异常。雄性小鼠交配前70天肠外给药的TDLo为14mg/kg，表现为前列腺、贮精囊和尿道球腺受损[8]8。

其他小鼠2周间断皮下给药致血液病变的TDLo为15mg/kg[8]8。

六、常见使用方法与调查/推荐摄入量

常见使用方法

食品未查见相关文献资料。

保健食品 作为改善睡眠的保健食品。

其他作为药品，治疗失眠症或时差综合征。

调查/推荐摄入量

调查摄入量 未查见相关文献资料。

推荐摄入量 改善睡眠的保健食品，适宜人群为睡眠状况不佳者，推荐使用量一般为2～3mg。作为药品治疗失眠症采用0.3～5mg，睡眠时使用；治疗时差综合征采用0.5～5mg，连续5天睡眠时服用[9]9。

七、国际组织和各国政府评价、批准、认可情况

中国批准的含褪黑素的保健食品，其功能仅限于改善睡眠，适宜人群为睡眠状况不佳者。

美国 FDA认为褪黑素及其相关产品为一种普通的食品添加剂，可标识为“改善睡眠（promote sleep）”，并未对褪黑素的安全性，有效性及纯度作出评价[10]10。允许褪黑素进行结构/功能声称，可声称的功能为：改善睡眠、改善昼夜节律、抗氧化、保护压力导致的免疫功能受损。允许将褪黑素作为膳食补充剂。

欧盟 EFSA认可褪黑素可以声称减轻时差带来的不适，针对人群为一般人群，剂量为睡前0.5～5mg。而不批准其声称减少入睡所需时间和提高睡眠质量（EFSA-Q-2008-2686）。Circadin®（褪黑素）是欧洲药品局（European Medicines Agency）批准的首个褪黑素药物，用于55岁以上原发性失眠患者短期治疗。使用方法为2mg/d，连续3周。但是此药物尚未在英国得到许可[11]11。

澳/新gg澳大利亚治疗产品管理局尚未对褪黑素作出判断，因此褪黑素尚不允许在澳大利亚自由销售，但可以作为个人产品使用3个月[12]12。

其他英国、加拿大等国家规定褪黑素只能凭医生处方购买，不得在药店里自由销售[13]13。

八、注意事项和禁忌

不适宜人群 未成年人（<18岁）、怀孕及哺乳期女性、自身免疫性疾病（类风湿等）及甲亢患者。

禁忌从事驾驶、机械作业或危险操作者，不要在操作前或操作中食用。

与药物相互作用 褪黑素与多种药物存在相互作用，包括乙醇、抗抑郁药物、抗神经病类药物、巴比妥类药物、钙通道拮抗药、抗糖尿病药物、激素类药物、麻醉药物或阿片制剂、华法林以及其他睡眠药物[14]14。

其他未查见相关文献资料。

九、小结

褪黑素是一种吲哚类激素，生物合成受光周期的调控，夜间褪黑素分泌量比白天多5～10倍，凌晨2～3点达到峰值。常用分析方法为高效液相色谱-紫外检测法、高效液相色谱-荧光法等。具有促进睡眠、调节时差、抗衰老和调节免疫等作用。在高剂量（>3mg/d）时，部分食用者会出现头疼、恶心、激素分泌紊乱等。

常用于保健食品和药品，中国批准的含褪黑素的保健食品，其功能仅限于改善睡眠，适宜人群为睡眠状况不佳者。美国允许褪黑素进行结构/功能声称，可声称的功能为：改善睡眠、改善昼夜节律、抗氧化、保护压力导致的免疫功能受损。欧盟EFSA认可褪黑素声称为可减轻时差带来的不适。

参考文献

[1] Hardeland R, Poeggeler B. Non-vertebrate melatonin. Journal of Pineal Research, 2003, 34（4）:233-241.

[2] Tomita T, Hamase K, Hayashi H, et al. Determination of endogenous melatonin in the individual pineal glands of inbred mice using precolumn oxidation reversed-phase micro-high-performance liquid chromatography. Anal Biochem, 2003,316（2）:154-161.

[3] Chen W, Chen Y, Hu G. The determination of melatonin in health-caring medicine for specific purposes by high performance liquid chromatography-mass spectrometry. Se Pu,1998,16（5）:451-453.

[4] Lewy AJ, Markey SP. Analysis of melatonin in human plasma by gas chromatography negative chemical ionization mass spectrometry. Science,201（4357）:741-743.

[5] Adrendt J, Wetterberg L, Heyden T, et al. Radioimmunoassay of melatonin: human serum and cerebrospinal fluid. Horm Res,1977,8（2）:65-75.

[6] Zhdanova IV, Tucci V. Melatonin, circadian rhythms, and sleep. Current Treatment Options in Neurology, 2003,5（3）:225-229.

[7] Altun A, Ugur-Altun B. Melatonin: therapeutic and clinical utilization. Int J Clin Pract, 2007, 61（5）:835-845.

[8] http://www.chemdrug.com/MSDSInfo.asp?ID=18.

[9] http://www.drugdigest.org/DD/PrintablePages/
herbMonograph/0,11475,4060,00.html.

[10] http://www.fda.gov/fdac/features/1998/498_sleep.html.

[11] http://www.medicalnewstoday.com/articles/69195.php.

[12] http://www.conscious-living.com.au/articles.htm?20.

[13] http://www.sltbr.org/melfaq.htm.

[14] http://insomnia.emedtv.com/melatonin/melatonin-drug-
interactions-p2.html.