橙皮素

一、化学结构与理化性质

橙皮素（hesperetin）属二氢黄酮类化合物，化学名为5，7，3’-三羟基-4’-甲氧基双氢黄酮（5,7,3'-trihydroxy-4，-methoxyflavanone）分子式为C16H14O6，分子量为302.28，CAS号为 520-33-2。

橙皮素的化学结构

橙皮素为米色到浅棕色结晶固体，闪点为 222.78℃，熔点为 227～230℃（760mmHg），沸点为586～587℃（760mmHg）。溶于水，易溶于有机试剂，无苦味。在自然界多以连接一个芸香糖的橙皮苷的方式存在。

二、主要来源与生产制备方法

主要来源  橙皮素多以糖苷形式存在于芸香科植物中，在铁线莲属、柑橘属、菊花等植物中含量丰富。普通橘子汁和柚子汁中含量为200～590mg/L，果皮中含量丰富。在药材陈皮、枳壳、枳实、青皮中含量较高。

生产制备方法  通过化学方法水解橙皮苷得到橙皮素，再通过一系列分离纯化技术得到纯品。

三、生理功能及作用

抗氧化作用  橙皮素可通过清除过氧亚硝酸根离子（ONOO-）而减轻过氧化反应带来的危害。研究表明橙皮素可参与酪氨酸的硝化作用，从而降低体内的 ONOO-含量，实现对过氧化阴离子的去除[1]。还可通过抑制氧化损害和激活抗氧化酶系统而起到保护神经的作用[7]。

抗炎作用  橙皮素可以干扰花生四烯酸代谢产物和组胺等细胞源性炎性介质的释放，从而间接抑制炎症反应。

降血脂作用  HMG-CoA还原酶和ACAT是动物体内胆固醇合成和酯化作用的主要限速酶。对高脂模型小鼠的试验表明，胆固醇的合成和酯化作用可受到橙皮素及其代谢产物的影响，该过程是通过降低HMG-CoA还原酶（3-羟-3甲基CoA还原酶）和ACAT酶（脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶）的活性而实现的[2]。橙皮素可抑制胆固醇的生成酶及酯化酶的作用，从而达到降血脂的作用。橙皮素可降低用于载体蛋白结合的脂蛋白的装配脂质的生物利用，从而提高血液中胆固醇的转运能力。橙皮素还可通过降低Hep-G2细胞中ACAT-2mRNA的转录、减少Apo B蛋白的合成而达到降血脂作用。以上作用是通过3方面实现的：降低ATAC1和ATAC2的活性，选择性地降低ATAC2的表达，减少甘油三酯转移蛋白的活性[3]。

保护心血管作用  橙皮素具有降低血脂及血管渗透性的作用，可一定程度上抑制血栓形成。橙皮素可通过刺激某些线粒体酶如琥珀酸脱氢酶等而起到保护内皮细胞组织免遭缺氧的损伤，预防由内皮细胞坏死引起的凝血而诱发的血栓形成。研究发现，橙皮素的抗血小板凝血活性是通过抑制PLCγ2的磷酸化及其下游信号的传导而实现的，可以预防血栓的形成，有利于心血管系统的健康[4]。橙皮素还具有雌激素样活性，能促进血管内皮细胞释放NO，在心血管疾病的防治方面有一定作用。

其他  橙皮素具有抗氧化作用，可避免化学、生物和物理等因素引起的基因突变而导致的癌变。

四、安全性研究

人群资料  已有30多个关于含橙皮素药物（含量通常为10%）的临床试验报告，持续时间从2周到1年，在常用剂量范围内未表现出明显毒性，但在一些临床试验中发现了某些不良反应，如胃肠道的不良反应等。

代谢情况  目前橙皮素的吸收情况还不明确。橙皮素多以糖苷形式（橙皮苷）存在，可通过生物体内肠道微生态系统中的代谢将橙皮苷水解为橙皮素，橙皮素再被肠道吸收入血，或橙皮苷直接吸收入血，在肝中脱糖苷形成橙皮素，再经胆汁-粪便或经尿排泄，也可经呼吸排出。

急性毒性  有研究表明，小鼠经腹腔注射LD50为1g/kg。另有研究表明，喂饲大鼠的LD50大于2g/kg。在另一研究中，喂饲大鼠导致胃溃疡的剂量为200mg/kg。对眼、皮肤和呼吸系统有刺激作用，在接触时需要穿戴合适的防护服、防护手套、眼罩和面罩。如不慎接触眼睛，应立即用大量清水清洗。25～75μmol/L的橙皮素对BALB/c近交系小鼠T淋巴细胞无毒副作用，对ConA诱导的此类细胞的增殖和活化有抑制作用并呈剂量-效应关系。

遗传毒性  在动物喂饲试验中，高剂量时可诱发肿瘤形成，导致大鼠肿瘤的剂量为每日12600mg/kg。

亚慢性毒性  有研究表明，使用含90%地奥司明和10%橙皮素的制剂喂饲大鼠13周或灵长类动物26周，未见不良反应。用甲基化的橙皮素喂饲小鼠13周，也未见不良反应。

慢性毒性与致癌性  有报道甲基化橙皮素在较大剂量下可表现出多个系统的毒性反应。但长期喂饲大鼠，未发现其体重增重、食物消耗量改变和其他不良反应。

生殖与发育毒性  在孕7～17天给予大鼠甲基化橙皮素（0、2g/kg、4g/kg、8g/kg），未发现畸形率增加。给予50位怀孕妇女含橙皮素的药物，对胚胎发育、出生体重、婴儿发育等均无不良影响。

其他  未查见相关文献资料。

五、常见使用方法与调査/推荐摄入量

常见使用方法

食品  作为食品添加剂可应用于食品中。

保健食品  国外许多用于心血管保健食品和膳食补充剂都添加了橙皮素。如美国的抗氧化保健品活力50，其主要活性成分就是橙皮素。

其他

药品：橙皮素可作为许多药物的原料使用，相关的药物涉及健胃、祛痰、镇咳、利尿、止逆和止胃痛等许多药效。应用剂型有栓剂、洗剂、注射液、片剂、胶囊等。在澳大利亚登记注册的治疗药物中，有209种含有橙皮素。

化妆品：可作为某些化妆品的添加剂，许多品牌的防晒霜和护肤乳中均也有橙皮素，可起到抗氧化及皮肤调理的作用。

调查/推荐摄入量

调査摄入量  1995年澳大利亚的国家营养调査表明，不同年龄的橙皮素摄入量也有所不同，日均摄入量在各年龄组分别为：2～3岁3.74mg/d，4～7岁 4.46mg/d，8～11岁 4.43mg/d，12～15岁4.35mg/d，16 ～18岁 3.73mg/d，19～24岁 2.97mg/d，25～44岁 4.14mg/d，45～64岁 5.89mg/d，65岁以上为 5.71mg/d。19岁以上的成人平均为4.75mg/d。双氢黄酮类（包括橙皮素，4,5,7-三羟黄烷酮和圣草酚）物质的每日总摄入量为6.9mg/d。另外，澳大利亚的另一项研究表明，妇女每天从柑橘汁和柚子汁中获得的双氢黄酮类物质（包括橙皮素）的总量为22mg/d。希腊的双氢黄酮类物质的每日摄入量为19.8mg/d，芬兰为20.2mg/d，丹麦为9mg/d[9]。

推荐摄入量  未査见相关文献资料。

六、国际组织和各国政府评价、批准、认可情况

中国  已将橙皮素列入食品用香料名单（4313）。（中华人民共和国卫生部2007年第8号公告）。

美国  未査见相关文献资料。

欧盟  未将其列人明确的可预见的存在风险的物质名单（EECNo.793/93）。

澳/新  未查见相关文献资料。

其他  在日本，橙皮素被批准作为具有维生素P作用的食品添加剂使用。

七、注意事项和禁忌

不适宜人群  橙皮素具有降低血小板黏性的作用，故使用有血液稀释作用药物的人不宜使用。

禁忌  未查见相关文献资料。

与药物相互作用  类黄酮（橙皮素等）可以改变血脑屏障对长春新碱的通透性，且还与其浓度有关。低浓度类黄酮可以降低脑毛细血管内皮细胞对长春新碱的摄取，而高浓度则有促进作用[10]。在培养的内皮细胞中与道诺霉素存在交互作用。

其他  未査见相关文献资料。